HPV感染时代下口咽癌的管理

编译：pengwei来源：肿瘤资讯我们以前常认为吸烟、饮酒是导致口咽癌（OPC）的危险因素。目前，由于HPV（人类乳头瘤病毒）的感染，OPC的发病率有了较大的增长。我们对HPV和OPC进行了文献及临床试验检索。结果发现，HPV阳性OPC是一种独特的疾病，对患有这种疾病的患者应该进行个性化管理，预防措施，接种疫苗以及治疗模式的改变，可能有益于优化该疾病的预后。介绍：

年美国境内，新确诊和死亡的头颈部肿瘤患者分别为48,和9,例。在全球范围内，头颈部肿瘤是致死率排名第八的肿瘤。头颈部肿瘤主要归因于烟酒的使用。然而，尽管烟草使用减少，口咽癌（OPC）的发病率仍在上升。目前，72%的OPC患者不存在使用烟酒的危险因素，主要是因为HPV（人乳头瘤状病毒）感染。HPV相关OPC的发病率呈上升趋势。HPV状态目前是OPC公认的唯一预后因素，尽管HPV状态尚未纳入分期或治疗考虑范围。

年轻的HPV阳性的OPC患者由于确诊时间早，可以接受放化疗、手术治疗，故而预后较好。其他新的治疗方法，如RT（放疗）联合免疫治疗或靶向药物对该肿瘤治疗有益。其他预防措施，如接种HPV疫苗，也是一项重要措施。

流行病学：

HPV感染与某些生殖肿瘤相关，但是也被认为是头颈肿瘤的危险因素。头颈部肿瘤患者HPV感染率约为26%，其中OPC最高（35.6%），最常见的是HPV16感染（86.7%）。其他的，如HPV-18,-31,-33,-35,-39,-45,-51,-52,-56,-58,和-59的感染，也见于头颈部肿瘤。头颈部肿瘤HPV感染具有一定的地域性，北美患者多于欧洲和亚洲。HPV阳性的OPC患者常见于年轻的白人男性。我们知道，HPV感染是通过性传播。国家健康与营养调查发现，在14-69岁期间，口腔HPV感染率为6.9%。HPV病毒容易感染口咽部的上皮细胞，尤其是上皮隐窝。65-80%的健康人群在感染口腔HPV后能够在12月内自行恢复，但是在免疫功能低下的人群中清除率会显著下降。

口咽癌与HPV状态的回顾性分析：

很多研究表明，HPV感染情况不仅在治疗OPC患者时（术后放疗，同步放化疗，单纯放疗和诱导化疗后的放化疗）是一个预后因素，而且对DFS（无病生存率）、OS（总生存）、LRF（局部复发率）和远处转移也是一项预后因素。

单纯RT：

由RTOG组织的一项III期研究发现，39.5%的头颈部鳞癌患者p16阳性。P16表达阳性可以改善5年LRF、DFS和OS，但与远处转移情况和继发肿瘤无关。试验DAHANCA5和7发现，p16阳性的患者肿瘤更小，更易出现淋巴结转移及更好的5年局部控制率。

同步放化疗：

RTOG的另一项III期随机研究发现，放疗剂量和化疗周期与疗效无关。但是HPV阳性的肿瘤的3年LRF更高，DFS和OS更低；与3年远处转移无关。该研究还发现：相比于HPV状态，p16的状态对DFS和OS影响更大。RTOG的另一项III期研究首次发现了p16与远处转移率有一定的相关性。

诱导化疗：

ECOG的一项II期研究发现，HPV感染的患者对诱导化疗的反应率和2年OS更高。

Meta分析：

有2项meta分析验证了HPV感染状态与头颈部鳞癌预后的关系。2个分析都证实了，HPV阳性的头颈部鳞癌患者的DFS，OS更好。

HPV阳性的OPC使用西妥昔单抗替代顺铂的降阶梯疗法：

顺铂联合RT可以改善头颈部肿瘤的生存，但是带来了明显的不良反应（如：耳毒性，神经毒性，骨髓抑制等）。西妥昔单抗——一个作用于表皮生长因子的单克隆抗体。一项III期研究发现，西妥昔单抗联合RT可以改善局部控制率，DFS和OS，而且毒性较小。该项研究并没有评估HPV状态，但是发现年轻患者获益更大。研究发现，表皮生长因子受体在吸烟者中有较高的表达，且与HPV状态表达关系相反。目前有很多在研的研究比较顺铂和西妥昔单抗的疗效，但是暂时没有结果。

弱化放化疗治疗：

目前有些研究试图减低放疗剂量来观察疗效（如：LCCC,J,UVA-）。NCT，II期试验，在予以每周一次的顺铂及同步IMRT后，发现86%患者有病理反应率。在15月内的中位随访后，所有的患者均存活且没有复发的情况。还有NCT,NCT,NCT等研究的结果类似。

诱导化疗后的低剂量放疗：

NCT是一项II期研究，主要是针对III/IVb期的HPV阳性的OPC患者，首先予以3周期紫杉醇+顺铂+西妥昔单抗的诱导化疗，接着辅以放疗。结果发现，放疗剂量为54Gy的疗效优于70Gy.并且1年DFS在两组中是类似的。

前期手术治疗：

微创手术，如经口腔机器人手术，由美国FDA在年通过，主要是适用于T1-T2的OPC患者。目前，仍有很多研究在进行中，探讨OPC的手术术式与不同辅助治疗方式的组合(NCT,NCT,NCT)。NCT研究中的患者将会接受经口腔机器人手术及颈淋巴清扫术，并分为低中高危3组，进而决定后续治疗。

未来治疗趋势：

有些研究表明，HPV阳性的OPC患者的疗效改进主要是归因于T细胞介导的免疫应答。T细胞的存在也可以改善HPV感染患者的预后。这些数据表明，活化T细胞的免疫调节剂可作为另一种治疗方法，这种治疗方法的毒性比常规治疗低。针对HPV的疫苗，注射肿瘤特异性T细胞，或诱导T细胞免疫对这类患者来说可能是一种不错的方法。靶向作用于E6/E7的疫苗，PD-1,抗PD-1抗体均在积极的研制中。

HPV阳性的OPC的管理预防：

HPV相关的OPC的危险因素与传统的头颈部肿瘤不一样。告诉患者OPC相关的危险因素，提倡安全性行为，如何减少对烟草和酒精产品的接触是很重要的。预防措施，如HPV疫苗，可以减少HPV的感染，理论上可以减少HPV相关的OPC的发病率。目前，HPV疫苗有2价，4价和9价。最初提倡使用这些疫苗是为了预防女性宫颈癌，现在，美国FDA已经认为，该疫苗在男女中均可使用。

CostaRica的一项随机对照试验发现，女性注射2价疫苗后可以显著减少口腔HPV感染，有效率达到93.3%。HPV感染可以增加1.2倍OPC风险。总体而言，接种HPV疫苗是一个相对安全的预防措施，应考虑在所有青少年中普及。

随访：

NCCN指南并未区分HPV相关和不相关的头颈部肿瘤。指南建议在第一年，每1-3个月，第二年每2-6月，第3-5年4-8月复查一次，随后就每年一次检查一次。HPV阳性OPC患者发病较早，吸烟相关的合并症较少，预后较好，毒性率较低。

某项回顾性研究的作者建议，HPV阳性OPC在前半年内应该每三个月复查一次，前2年内，每半年复查一次，之后每年1次。

总结：

感染HPV的OPC现在越来越多。预防措施，如性行为及其他危险因素的教育，HPV疫苗都应积极采取。由于这类患者的疗效好，故目前有大量研究在探讨其最优的治疗方式。新的治疗方法，如免疫调节剂目前正在探索。

小编意见：

我们常认为HPV仅仅会导致生殖系统肿瘤，但这篇综述让我了解到HPV也是导致OPC的一个独立的危险因素。目前，有大量的临床试验在HPV阳性的OPC患者中进行。虽然，结果没有完全一致，但大体上是一样的。预防措施，接种疫苗，保护性的性生活是目前有效的方法。

参考文献

ManagementofOropharyngealCancerintheHPVEra

ArashO.Naghavi,TobinJ.Strom,KamranA.Ahmed,MichelleI.Echevarria,YazanA.Abuodeh,PujaS.Venkat,JessicaM.Frakes,LouisB.Harrison,AndyM.Trotti,andJimmyJ.Caudell,

CancerControl.Jul;23(3):-.

责任编辑：肿瘤资讯-宋小编

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