白三烯受体拮抗剂在儿童常见呼吸系统疾病中
2018-2-24 来源：本站原创 浏览次数：次选自中华实用儿科临床杂志,,31(13)
白三烯受体拮抗剂(LTRA)是一类非激素类抗炎药，主要通过竞争性结合半胱氨酰白三烯(CysLTs)受体、阻断CysLTs的活性而发挥作用。白三烯(LT)是一种重要的炎性介质，在呼吸道炎症中起重要作用，LT的发现和化学合成作为重大成就，分别获得年诺贝尔生理学/医学奖和年诺贝尔化学奖。在此基础上，默沙东福斯特研究所经过18年努力，成功研发出LTRA，并于年获得美国食品和药品管理局(FDA)批准上市，年进入中国。
近10余年来，大量临床试验表明，LTRA针对哮喘等呼吸道炎症性疾病疗效良好，且具有很好的安全性和依从性。但在临床实际工作中，LTRA的应用仍面临着一些尚待解决的问题及挑战，如LTRA在不同呼吸系统疾病的治疗疗程需要进一步规范，尤其是在毛细支气管炎、变应性鼻炎(AR)、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)等儿童常见呼吸系统疾病的治疗中，尚需根据最新研究成果对LTRA的使用达成共识，以此来指导今后的临床实践与研究。鉴于此，中华医学会儿科学分会呼吸学组基于LTRA国内外研究进展及相关数据，在遵循循证医学原则的基础上结合儿科专家临床经验，制定了《白三烯受体拮抗剂在儿童常见呼吸系统疾病中的临床应用专家共识》，旨在指导临床使用，更好地使患儿受益。
本共识数据来源包括：(1)Medline数据库截止至年10月有关LTRA的文献；(2)Embase数据库截止至年10月有关LTRA的文献；(3)Cochrane数据库截止至年10月有关LTRA的文献；(4)万方数据库截止至年10月有关LTRA的文献；(5)CNKI数据库截止至年10月有关LTRA的文献；(6)专家的个人经验与意见。
相应证据等级采用全球支气管哮喘防治创议(GINA)[1]标准分为4级：A级证据是从设计良好的随机对照试验(RCTs)或荟萃分析的终点得出的；B级证据是从干预研究的终点得出的，这些研究仅涉及有限数量的患者，包括了RCTs的事后分析或亚群分析或RCTs的荟萃分析；C级证据是由非对照或非随机试验的结果，或是由观察性研究得出；D级证据为专家组基于不满足上述3种标准的临床经验和知识。
1 CysLTs及白三烯调节剂
1.1 CysLTs
CysLTs是变态反应中重要的炎性介质之一，是由细胞膜磷脂中的花生四烯酸经脂氧酶代谢而得到的一组化合物，包括LTC4、LTD4和LTE4，主要由肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和巨噬细胞合成并释放[2]。CysLTs通过与呼吸道炎性细胞、血管内皮细胞、支气管平滑肌细胞、支气管上皮细胞等靶细胞膜表面的CysLTs受体结合发挥生物效应[2]，可促进炎性细胞，如嗜酸性粒细胞的迁徙、存活及活化[3,4]，与其他炎性介质，如IL-13等相互作用放大炎性反应[2,5]，引起血管内皮通透性增高[6]、黏液分泌亢进[6,7]、支气管平滑肌收缩[8]，并与呼吸道组织纤维化和重塑有关[9]。
1.2 白三烯调节剂
白三烯调节剂主要通过以下2种途径抑制LT的作用：(1)白三烯合成抑制剂：可在多个环节抑制LT的合成，目前使用的合成抑制剂主要为5-脂氧化酶抑制剂；(2)LTRA：与CysLTs受体选择性结合，竞争性地阻断CysLTs的作用，其代表药物为孟鲁司特，研究报道较其他LTRA更多，临床应用也更为广泛[10,11]。
2 孟鲁司特在儿童常见呼吸系统疾病中的临床应用
2.1 支气管哮喘(简称哮喘)
哮喘是儿童最常见的慢性呼吸道炎症性疾病。近年来，我国儿童哮喘的患病率呈明显上升趋势。年全国城市14岁以下儿童哮喘的累积患病率达3.02%，按此年龄段2.22亿人口计算，全国哮喘患儿达万以上[12]。但目前国内儿童哮喘未控制率达到53%[13]，主要与患儿家长对哮喘的知、信、行水平低有关[14]。同时，哮喘规范化管理水平较低、未采取合理的治疗方案也是重要的原因之一。
儿童哮喘分为急性发作期、慢性持续期和临床缓解期，在不同的时期应采用不同的治疗方案。孟鲁司特作为重要炎性介质白三烯受体的拮抗剂，从抗炎的角度讲，在哮喘的不同时期均可以发挥作用。对运动诱发哮喘、病毒诱发哮喘、阿司匹林诱发哮喘，孟鲁司特还有其相对独特的作用。
2.1.1 治疗原则
哮喘控制治疗是一个长期、持续、规范化和个体化的过程。在急性发作期应给予缓解治疗，需使用作用迅速的药物缓解症状，如吸入速效β2肾上腺素能受体激动剂；在慢性持续期和临床缓解期应采用预防控制治疗，如吸入糖皮质激素、LTRA等。儿童哮喘的治疗需要长期管理，定期随访，逐步降级治疗至停药。GINA[1]、PRACTALL[15]和我国儿童哮喘指南[16]均明确指出：为使患儿的哮喘症状获得完全控制，病情缓解后仍应持续使用长期控制药物。在某些情况下还可采用预先干预治疗、季节性预防治疗。
2.1.2 孟鲁司特用于哮喘急性期缓解治疗方案
在哮喘急性发作时必须尽早采取有效治疗措施进行快速缓解治疗。若患儿有明显呼吸困难，氧饱和度92%，则应及时给氧，雾化吸入治疗应以氧气作为驱动动力。如经第1小时起始治疗未达到明显缓解，应尽早加用全身型糖皮质激素治疗。轻至中度哮喘急性发作时，在短效β2受体激动剂基础上口服孟鲁司特，能更加迅速而明显缓解症状，减轻哮喘严重程度[17](证据等级：B)。年版GINA指出，急性期缓解治疗的家庭初始治疗阶段，孟鲁司特可有效减少哮喘加重的风险及改善后续可能发生的哮喘急性发作症状[1,18,19](证据等级：A)。建议在哮喘急性发作期症状控制后继续维持该治疗至少5～7d或作为控制治疗药物长期维持。
2.1.3 孟鲁司特用于哮喘慢性持续期及临床缓解期控制治疗方案
轻度持续哮喘，孟鲁司特1次/d[20](证据等级：A)；中度到重度持续性哮喘，孟鲁司特1次/d与吸入性糖皮质激素(ICS)联用[21](证据等级：B)，一般不少于1个月(证据等级：D)。当治疗达到控制并维持3个月，进入临床缓解期，可考虑降级治疗。孟鲁司特与中/高剂量ICS联用患儿，减低ICS剂量直至最低剂量[21](证据等级：B)；孟鲁司特与低剂量ICS联用，控制3个月后可考虑停用ICS或孟鲁司特，维持单药治疗[20,22,23,24](证据等级：A)。3～6个月评估1次，以完全控制为最终目标。如使用孟鲁司特或最低剂量ICS哮喘能维持控制，且6个月～1年无症状反复，可考虑停药。
2.1.4 孟鲁司特用于预干预治疗方案
在哮喘患儿出现明显发作诱因，如打喷嚏、流涕等鼻部症状和/或明显咳嗽等发作先兆时，尽早进行预先干预治疗，如短程服用孟鲁司特7～20d，可有效减少哮喘加重的风险并改善后续可能发生的哮喘急性发作症状[18,19](证据等级：A)。
2.1.5 孟鲁司特用于季节性预防方案
呼吸道病毒感染是支气管哮喘急性发作的主要诱发因素。在病毒诱发哮喘发作频繁的季节前，可选用孟鲁司特进行预防性治疗6周，可显著降低哮喘症状加重的总天数，显著减少非计划就医次数[25](证据等级：B)。
2.2 咳嗽变异性哮喘(CVA)
CVA是一种特殊类型的哮喘，以咳嗽为唯一或主要表现，无明显喘息和气促等症状和体征[26]。目前认为CVA是典型哮喘前期或不典型哮喘，早期和规范化抗炎治疗可降低CVA发展为典型哮喘的风险[27]。CVA患者的诱导痰中LT水平明显升高，拮抗LT后CVA患者的诱导痰中嗜酸性粒细胞计数显著降低[28]，提示LT在这一特殊类型的哮喘中也发挥重要作用。
2.2.1 治疗原则
CVA治疗原则与哮喘治疗相同。
2.2.2 孟鲁司特用于CVA的方案
一旦明确诊断CVA，则按哮喘长期规范治疗，选择LTRA或ICS或两者联合治疗，疗程至少8周(证据等级：D)[29,30]。
2.3 毛细支气管炎
毛细支气管炎见于2岁以下婴幼儿，多由呼吸道合胞病毒等感染所致[31]。部分患儿可在急性期后反复喘息或发展为哮喘[32,33,34]。研究表明，毛细支气管炎患儿的肺泡灌洗液、血及尿中LT水平明显升高，且其水平的高低与毛细支气管炎严重程度有关[35,36]。提示LT在毛细支气管炎发病中发挥了重要作用。因此，LTRA是防治毛细支气管炎后反复喘息的方法之一。
2.3.1 治疗原则
毛细支气管炎目前尚无特效治疗方法，主要措施包括对症处理、支持治疗、维护内环境稳定和防治并发症。
2.3.2 孟鲁司特用于毛细支气管炎的方案
毛细支气管炎发作期，在综合治疗的基础上短程服用孟鲁司特2～4周，可改善急性期临床症状，降低呼吸道高反应性，减少住院天数[37,38](证据等级：A)。恢复期，临床上有部分患儿仍有咳喘迁延或反复发作，尤其是有过敏体质或有家族遗传倾向者易发展成哮喘。对于此类患儿，建议持续孟鲁司特治疗4～12周[39,40](证据等级：A)，可以减少毛细支气管炎后喘息的次数且无明显不良反应(证据等级：A)[41]。停药后如存在临床症状反复，则提示哮喘的可能性，应按哮喘进行标准化治疗。虽然根据说明书孟鲁司特适用于1岁以上儿童，但研究显示其对于3～12个月婴儿耐受良好[41](证据等级：A)。
2.4 AR
AR是一种由易感个体接触变应原所引起的IgE介导的鼻黏膜非感染性炎症，以鼻塞、鼻痒、流清水样鼻涕、打喷嚏为主要特征。国内外大量的流行病学调查显示，近年来AR的发病率明显上升，在我国儿童的患病率约为10%，且呈逐年上升趋势[42]。儿童AR对下呼吸道变应性疾病(如哮喘)的发病、严重程度及临床转归均有重要影响。在AR发病过程中，LT在速发相和迟发相均发挥重要作用，是引发AR发病中鼻塞、流涕等症状的重要炎性介质[5]。
2.4.1 治疗原则
避免接触变应原是最好的方法。如无法避免，可通过药物治疗有效地控制和减轻AR的症状，减少发作频率。由于上、下呼吸道在形态和功能上的连贯性及一致性，AR和哮喘被形容为"同一呼吸道，同一疾病"。因而，临床上应将AR和哮喘作为呼吸道变应性疾病的一个整体进行治疗。AR的控制有助于哮喘、过敏性结膜炎、咽炎、腺样体肥大、鼻窦炎、鼻息肉、中耳炎等并发症的预防和控制。
2.4.2 孟鲁司特用于AR的方案
对鼻塞为主要症状的AR患儿，可单独使用孟鲁司特，或鼻用激素联合孟鲁司特，疗程2～4周[43](证据等级：D)。中重度AR患儿，孟鲁司特常与鼻用激素联合使用[44](证据等级：B)。治疗2～4周后进行评估，如症状缓解维持治疗1个月，如症状无缓解，需再次确认AR的诊断是否正确。对于AR合并哮喘的患儿，孟鲁司特尤其适用，可同时改善上、下呼吸道症状[45,46](证据等级：A)。对于季节性发作的AR患儿，在相应流行季节前2～3周预防用药[46](证据等级：D)。
2.5 OSAS
儿童期OSAS是指睡眠过程中频繁发生部分或全部上呼吸道阻塞，扰乱儿童正常通气和睡眠[47]。腺样体和/或扁桃体肥大是其主要病因[48,49]。研究发现OSAS患儿的扁桃体组织中LT的水平及LT受体表达均明显升高[50]，OSAS症状的严重程度与LT水平相关[51]。LT可以促进离体的腺样体和/或扁桃体肥大细胞增生复制[52]。上述研究为LTRA治疗OSAS提供了实验室证据，同时，国外已有临床研究证实了抗炎药物治疗轻-中度儿童OSAS的有效性[53]。
2.5.1 治疗原则
年美国儿科学会《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊断治疗指南》指出对于OSAS患儿应早诊断早治疗，以避免严重并发症的发生。手术切除肥大的腺样体和/或扁桃体是治疗儿童OSAS的首选方法[54]。但轻症OSAS是否应该手术治疗仍未达成共识，且腺样体、扁桃体切除术术后OSAS残存的比例仍高达13%～29%[47]。因此，许多临床医师正在探索非手术治疗儿童OSAS的方法。
2.5.2 孟鲁司特用于OSAS的方案
对于腺样体和/或扁桃体肥大的儿童OSAS(轻-中度为主)，可选择孟鲁司特(证据等级：B)和/或鼻用激素治疗(证据等级：C)，疗程不少于12周[53,55,56]；治疗后临床症状明显改善的患儿，可随访观察；对于药物治疗无效者宜行手术治疗。对于腺样体和/或扁桃体切除术术后OSAS残存患儿，可选择孟鲁司特和鼻用激素治疗12周[57](证据等级：C)。但孟鲁司特治疗OSAS患儿的远期疗效尚需进一步开展临床相关研究，以优化治疗策略。
3 安全性
大量临床研究显示，儿童对孟鲁司特耐受性良好。孟鲁司特不良反应发生率和安慰剂相似[58,59,60,61]，并不影响青春期前患儿的身高增长[22,58,62]。有少数报道显示，服用孟鲁司特后出现神经精神事件，如噩梦、非特定性焦虑、攻击性、睡眠障碍、失眠、易怒、幻觉、抑郁、过度兴奋和人格障碍[63]。但近年来研究分析发现，哮喘患儿中孟鲁司特应用和上述神经精神事件无正相关性[64,65]，孟鲁司特组和安慰剂组的行为相关性不良事件发生率差异亦无统计学意义[66]；评估哮喘患者服用孟鲁司特与自杀风险的研究显示两者之间无相关性[67,68]。但在临床中仍应继续观察哮喘患儿的行为相关性不良事件。当给予患儿孟鲁司特处方时，应告知父母孟鲁司特和行为相关不良反应的潜在关联，并建议他们如果怀疑有行为方面的作用则中断治疗。
参与本共识制订专家：
参与本共识制订专家：陈志敏(浙江大医院呼吸内科)；向莉(首都医科医院过敏反应科)；申昆玲(首都医科医院呼吸科)；鲍一笑(上海交通大医院儿内科)；曹玲(首都儿医院呼吸科)；许志飞(首都医科医院呼吸科)；陈爱欢(广州医院呼吸内科)；尚云晓(中国医院儿科)；赵德育(南京医科医院呼吸科)；张亚梅(首都医科医院耳鼻咽喉头颈外科)；周小勤(湖北妇幼保健院小儿内科)；刘长山(医院儿科)；陈强(医院呼吸科)；赵京(首都儿医院呼吸科)；刘恩梅(重庆医院呼吸科)；洪建国(上海交通医院儿内科)；邓力(广州市妇女儿童医疗中心呼吸科)
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