双侧扁桃体肿大

　　作者：谢建兰，于冉，徐瑞，周小鸽

　　来源：中华病理学杂志

　　注：本文经《中华病理学杂志》授权发布，其他媒体转载或引用须经《中华病理学杂志》同意，否则追究法律责任

1．病例简介：

　　患者男，65岁。年1月中旬无明显诱因出现咽痛、咽部异物感伴吞咽疼痛，抗炎治疗未见好转，3月8医院，体检示扁桃体Ⅲ度肿大，左侧扁桃体增大明显，表面呈隆起样、越过中线。患者自发病以来无发热、盗汗及体质量减轻，血常规检查未见异常，颈部B超未见肿大淋巴结。年3月13日行双侧扁桃体切除术。

2．病理检查：

　　(1)大体观察：双侧扁桃体组织，左侧大小为5.0cm×4.5cm×2.5cm，中央明显隆起，表面隐窝消失；右侧大小为3.5cm×3.0cm×2.5cm。(2)镜下观察：低倍镜下左侧扁桃体固有结构完全消失，右侧扁桃体大部分结构破坏、于周边见少量残存的固有结构(图1)。双侧病变相似，表面可见少量被覆之复层鳞状上皮，病变呈膨胀性生长模式，均表现为扁桃体固有隐窝大部分消失，局部区域隐窝大小不一，排列拥挤，周围无明显套区(图2)，大部分区域病变弥漫。高倍镜下可见细胞成分单一，以中等偏大之淋巴样细胞为主，散在少量组织细胞及小淋巴细胞；病变细胞排列拥挤、界限不清，胞质偏少、嗜伊红，核轻度不规则，染色质粗，部分细胞可见多个小核仁，核分裂象易见(图3)。

　　图1左下方为少量残存扁桃体固有组织，中央为膨胀性病变，挤压周围扁桃体组织　HE　低倍放大

　　图2病变呈结节状生长模式，结节排列拥挤，周围未见明显套区细胞围绕，结节内部未见组织细胞吞噬核碎片的现象　HE　低倍放大

　　图3细胞排列紧密，中等偏大，胞质少，细胞核轻度不规则，染色质呈粗颗粒状，部分细胞可见明显核仁；其中大细胞是小淋巴细胞的2.5倍(黑色标尺所示细胞直径7.46/2.94)；视野中可见4个核分裂象　HE　高倍放大

　　图4CD20染色可见病变内细胞弥漫性阳性表达　EliVision法中倍放大

　　图5Ki-67阳性指数显示病变内大部分细胞呈核阳性，阳性细胞比例50%　EliVision法　中倍放大

　　图6CD5染色可见散在少量细胞表达，大部分细胞阴性　EliVision法　中倍放大

　　图7cyclinD1染色可见大部分细胞阳性表达　EliVision法中倍放大

　　图8IgH/CCND1融合基因荧光原位杂交检测，示2红2绿信号，未见融合的黄色信号　FISH　×

3．免疫组织化学染色结果：

　　CD21和CD23染色可以观察到病变内无滤泡树突细胞(FDC)网的存在，仅于残存的扁桃体固有组织内见散在分布的FDC网，提示肿瘤细胞呈侵袭性生长，破坏了原有组织结构；CD20(图4)和CD79α呈弥漫阳性，散在少量CD3阳性的小淋巴细胞。Ki-67阳性指数高于50%(图5)。以上免疫组织化学结果提示病变为B细胞高侵袭性肿瘤，需要进一步判断具体肿瘤类型。bcl-6弥漫阳性，MUM1阳性细胞比例约为40%，但CD10染色为阴性，提示肿瘤细胞可能为来源于生发中心后期的B淋巴细胞；CD5阳性模式(图6)与CD3相同，阳性细胞均为T淋巴细胞，并没有观察到肿瘤细胞异常表达CD5现象；bcl-2呈弥漫阳性；鉴别套细胞淋巴瘤时，cyclinD1染色显示肿瘤细胞核呈弥漫阳性(图7)，扁桃体被覆鳞状上皮细胞也呈阳性表达。

4．基因检测：

　　IgH/CCND1融合基因荧光原位杂交检测结果显示病变内肿瘤细胞出现2红2绿的正常信号(图8)，未见黄色的融合信号，提示未发生IgH/CCND1融合基因。

5．最终病理诊断：

　　扁桃体非霍奇金弥漫性大B细胞淋巴瘤，非生发中心活化B细胞起源，伴cyclinD1表达。

6．随访：

　　随访2个月，患者手术后、化疗前行全身正电子发射断层扫描检测，显示扁桃体术后区域局部代谢略高，SUV值为2.2；其余部位未见代谢增高灶。现已行R-CHOP(利妥昔单抗＋环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松)方案化疗6个疗程，全身状况尚可，未见淋巴结肿大。目前进行治疗后评估，未见肿瘤残留，病变完全缓解。

7．讨论：

　　本例为老年患者，病程相对较短，以咽部不适为首发症状，临床检查扁桃体肿大。病理检查发现扁桃体原有结构破坏，呈膨胀性生长，大部分呈弥漫性分布，局部似乎有滤泡样结构，但仔细观察结节缺乏外围套区细胞，结节内部未见到组织细胞吞噬核碎片的现象，其内细胞为单一中等偏大的轻度异型淋巴样细胞，核分裂象易见。结合病史及形态学改变，可初步考虑为淋巴瘤，但是本例特别之处在于肿瘤细胞大部分表达cyclinD1的免疫标记，这种特殊的抗原表达于淋巴细胞中往往提示为套细胞淋巴瘤(MCL)的可能性，结合本例肿瘤细胞Ki-67阳性指数较高，很容易诊断为多形性变异型的MCL。然而，本例并不表达CD5，提示可能为CD5阴性的多形性变异型套细胞淋巴瘤，但同时也应该与cyclinD1阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)鉴别。因此，需要荧光原位杂交(FISH)检测IgH/CCND1融合基因。基因检测未发现IgH/CCND1融合基因，最终诊断为cyclinD1阳性的DLBCL。诊断依据如下：(1)肿瘤细胞表达bcl-6和MUM1，提示来源于生发中心后期细胞，而MCL的肿瘤细胞为套区童贞B细胞，往往不表达以上两种标志物。(2)本例肿瘤细胞表达CD20和cyclinD1，但不表达CD5；如果是MCL往往表达CD5，日常工作中可以观察到CD5＋、cyclinD1－的MCL，但诊断CD5－、cyclinD1＋的MCL极少见。(3)IgH与CCND1基因相关t(11；14)(q13；q32)引起CCND1异常表达可见于90%的MCL，本例行IgH/CCND1融合基因检测结果不支持MCL。此例特殊之处在于肿瘤细胞大部分表达cyclinD1。在淋巴组织恶性病变中，出现cyclinD1的表达往往与t(11；14)(q13；q32)/CCND1-IgH的异位有关，是MCL的特征性分子生物学标志物(虽然不是具有绝对特异性)[1]，因此，免疫组织化学cyclinD1染色在鉴别MCL和其他小B细胞淋巴瘤中起着重要作用；而且，它在鉴别多形性变异型MCL和DLBCL也具有同样价值。近年来有文献报道cyclinD1阳性的DLBCL，Rodriguez-Justo等[2]介绍了1例发生于淋巴结的老年男性病例，表达CD20、bcl-6、MUM1和cyclinD1，不表达CD5，t(11；14)(q13；q32)/CCND1-IgH检测未见融合信号，表型特征与本文讨论的病例几近相同；随后相继有学者对DLBCL进行大规模研究[3，4]，发现cyclinD1阳性的DLBCL病例占2.1%～15.0%。这类病例在病理形态学上多呈现中心母细胞样形态，免疫表型上符合生发中心后期的B淋巴细胞(CD10－，bcl-6＋，MUM1＋)，不出现CCND1基因异常。Ok等[3]学者研究结果显示DLBCL是否表达cyclinD1与疾病的总生存率没有明显相关性；而Lucioni等[5]研究结果却不同，他们认为虽然部分病例治疗效果尚可，但Ehinger等[6]和Rodriguez-Justo等[2]研究中8/11cyclinD1阳性的DLBCL患者均死亡，提示cyclinD1＋、CD5－的DLBCL可能构成了一组高侵袭性DLBCL。以上研究的病例数量有限，可能会出现不同的研究结果，需要今后收集更多相关病例进行深入研究。本例提出来讨论的价值在于，多形性变异型MCL与DLBCL在形态学上有重叠，免疫表型不能完全区分，容易出现误诊，但治疗则不尽相同，如DLBCL应采用R-CHOP方案治疗，而MCL通常需要大剂量的化疗方案R-hyper-CVAD与R-MA方案的序贯治疗[7]，因此，鉴别这两种淋巴瘤非常重要。

8．鉴别诊断：

　　(1)滤泡性淋巴瘤(FL)：扁桃体发生FL比较多见，而且本例在低倍镜下部分呈结节状排列方式，无明显套区细胞，在形态上很容易考虑为FL；但是仔细观察病变细胞，并不是常见的中心细胞或中心母细胞，免疫组织化学CD21检测未见到FDC网的存在，这些细胞缺乏CD10，表达cyclinD1，最终可以排除FL的可能性。(2)套细胞淋巴瘤：有部分MCL也可以出现结节状生长模式，如果细胞出现母细胞样形态或者多形性时[8]，需要考虑为特殊类型的MCL。本例在形态学及免疫表型上都极易误诊为MCL，但如果仔细观察还是能找到鉴别要点。首先从临床病史上观察，如果是高侵袭性的MCL往往病程进展迅速，全身其他部位常出现肿大淋巴结，而本例患者2个月前就出现症状，病变局限于扁桃体，其他部位无异常改变。其次，形态学上高侵袭性的MCL，往往表现为幼稚的母细胞样形态或多形性大细胞，本例病变内细胞中等偏大，并不完全符合以上两种类型。免疫表型上虽然本例病变弥漫表达cyclinD1，但是同样出现不支持MCL的免疫表型，即CD5－、bcl-6＋和MUM1阳性。最终基因检测结果证实不存在IgH/CCND1基因的融合，可以完全排除特殊类型的MCL诊断。(3)黏膜相关淋巴组织边缘区B细胞淋巴瘤：被覆上皮细胞的淋巴组织病变中均可能出现黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤，MALT是一组中偏低侵袭性淋巴瘤，往往容易见到边缘区B细胞分化的特征及淋巴上皮细胞病变，免疫表型上没有特异性抗原表达，需要除外其他小B细胞淋巴瘤方可诊断。(4)T细胞淋巴瘤的可能性不大，但在日常工作中需要进行鉴别。本例病变内细胞较单一，没有出现明显的嗜酸性粒细胞、组织细胞等反应，免疫表型上表达B细胞相关标记，可以将T细胞淋巴瘤排除。(5)淋巴组织反应性增生：患者以咽部不适为首发症状，很像病毒引起的扁桃体肿大；但持续时间较长，出现明显吞咽异物感，提示有肿瘤性病变的可能性；形态学上病变呈膨胀性生长模式，破坏了扁桃体的固有结构，这点也支持肿瘤性改变；免疫表型上出现CD20弥漫表达，与增生性病变的混杂模式不符。

　　本文讨论了1例cyclinD1阳性的DLBCL病例，这种DLBCL极易误诊为多形性变异型MCL。虽然近年来不断有报道，但在实际工作中仍然容易出现漏诊或误诊，因为DLBCL一般不做cyclinD1标记，即使做了并出现阳性结果也容易误诊为多形性变异型MCL。不过，只要在工作中记住两点就可能避免漏诊和误诊：(1)凡是遇到中大B细胞淋巴瘤就应该做cyclinD1标记；(2)凡是遇到中大B细胞淋巴瘤表达cyclinD1而不表达CD5，就应该进行FISH检测IgH/CCND1的融合基因。

　　参考文献：

　　[1]JaresP,ColomerD,CampoE.Geneticandmolecularpathogenesisofmantlecelllymphoma:perspectivesfornewtargetedtherapeutics[J].NatRevCancer，，7(10)：–.

　　[2]Rodriguez-JustoM,HuangY,YeH，etal.CyclinD1-positivediffuselargeB-celllymphoma[J].Histopathology，,52(7)：–.DOI：10./j.–...x.

　　[3]OkCY,Xu-MonetteZY,TzankovA,etal.PrevalenceandclinicalimplicationsofcyclinD1expressionindiffuselargeB-celllymphoma(DLBCL)treatedwithimmunochemotherapy:areportfromtheInternationalDLBCLRituximab-CHOPConsortiumProgram[J].Cancer，，(12)：–.DOI:10./cncr..

　　[4]Vela-ChavezT,AdamP,KremerM,etal.CyclinD1positivediffuselargeB-celllymphomaisapost-germinalcenter-typelymphomawithoutalterationsintheCCND1genelocus[J].LeukLymphoma,,52(3)：–.DOI:10./...

　　[5]LucioniM,NovaraF,RiboniR，etal.CD5(－)diffuselargeB-celllymphomawithpeculiarcyclinD1＋phenotype.Pathologicandmolecularcharacterizationofasinglecase[J].HumPathol,,42(8)：4–8.DOI:10./j.humpath..11..

　　[6]EhingerM,LinderothJ,ChristenssonB,etal.AsubsetofCD5-diffuselargeB-celllymphomasexpressesnuclearcyclinD1withaberrationsattheCCND1locus[J].AmJClinPathol，,(4)：–.DOI:10./42CQ0HU7XEY9QMQX.

　　[7]RomagueraJE,FayadLE,FengL,etal.Ten-yearfollow-upafterintensechemoimmunotherapywithRituximab-HyperCVADalternatingwithRituximab-highdosemethotrexate/cytarabine(R-MA)andwithoutstemcelltransplantationinpatientswithuntreatedaggressivemantlecelllymphoma[J].BrJHaematol，,(2)：–.DOI:10./j.–...x.

　　[8]刘勇.套细胞淋巴瘤免疫表型的变异[J].中华病理学杂志，,39(7):.DOI：10./cma.j.issn.–..07..

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