热点研究应用反相蛋白质阵列分析口咽癌

点击标题下方“肿瘤评论”快速 　　人类乳头状瘤病毒阳性（HPV+）口咽鳞状细胞癌（OPSCC）和HPV阴性（HPV-）OPSCC具有不同的分子和生物学特性以及临床表现。PIK3CA突变常见于HPV（+）OPSCC。我们对HPV（+）和HPV（-）OPSCC以及伴或不伴PIK3CA突变的肿瘤的蛋白表达和磷酸化情况进行了比较，以确定其分子差异和肿瘤亚群。

实验设计

　　本项前瞻性研究纳入了29例HPV（+）和13例HPV（-）OPSCC患者，通过反相蛋白质阵列评估这些患者的个总蛋白和磷酸化蛋白的表达情况。对47例OPSCC患者的PIK3CA和AKT热点激活突变情况进行了检测。过表达野生型或PIK3CA突变的HPV（+）头颈部癌细胞中PIK3CA下游靶点的激活情况和对通路抑制剂的敏感性都是确定的。

结果

　　我们通过分析发现，HPV（+）和HPV（-）OPSCC之间有41个差异表达的蛋白，可将其分为不同的官能团：DNA修复、细胞周期、细胞凋亡、磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/AKT/mTOR和受体激酶通路。所有被怀疑的DNA修复蛋白在HPV（+）样本中都显著上调。33例HPV（+）OPSCC中有8例发生了PIK3CA激活突变，而14例HPV（-）OPSCC中无一例发生突变。尽管所有PIK3CA激活突变均发生于HPV（+）样本中，但HPV（+）OPSCC中被激活的AKT和下游AKT靶点磷酸化的平均水平均较低。在HPV（+）细胞中，突变PIK3CA的异位表达可增强mTOR而不是AKT的活性。在HPV（-）细胞中，HPVE6/E7过表达可抑制AKT磷酸化。与AKT抑制剂相比，突变的PIK3CA过表达细胞对PI3K/mTOR双重抑制剂更为敏感。

结论

　　蛋白表达分析表明，HPV（+）和HPV（-）OPSCC在DNA修复、细胞周期、细胞凋亡、PI3K/AKT/mTOR和受体激酶通路的激活上存在差异。PIK3CA突变在HPV（+）OPSCC中更常见，并与mTOR的激活相关，但与AKT不相关。这些数据表明mTOR抑制剂可能有抗HPV（+）PIK3CA突变口咽癌的活性。

美国明尼苏达大学的Potter教授对此文的精彩点评：

　　我们非常需要了解人类乳头瘤病毒（HPV）阳性和阴性口咽鳞状细胞癌（OPSCC）之间的生物学差异的机制。化疗、放疗和手术等多学科综合治疗会有较高的短期和长期发病率，而更多的靶向治疗可能会降低这些发病率。HPV阳性OPSCC的治疗是否可以“逐步降级”仍存在争议，但可能会取得了一些进展，例如通过重新设计治疗方法来更有针对性地治疗HPV阳性乳腺癌。随着更多靶向治疗方法的运用由治疗引起的疾病复发可能会降低。本文中，HPV阳性OPSCC（8/33例）中发现有PIK3CA激活突变，而未在HPV阴性OPSCC（0/16例）中发现。PIK3CA激活突变与mTOR信号通路相关，而与AKT活化不相关。在I期临床试验中检测了依维莫司联合西妥昔单抗与卡铂对复发性/转移性头颈部鳞状细胞癌的效果。PIK3CA突变和mTOR信号通路激活可能成为有用的生物标记物，因为在进一步的研究中可以用mTOR抑制剂靶向HPV阳性OPSCC的PIK3CA通路进行干预。

　以上点评来自F专家DavidPotter教授，更多评论请下载“肿瘤评论”手机APP进行查阅。

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